异性初始&nbp;t细胞。同时，未成熟的d也逐渐成熟，其特点是共刺激分子表达上调，促炎细胞因子分泌增多。最早报道的抗血管生成因子的免疫抑制功能之一是肿瘤来源的vegf&nbp;抑制祖细胞&nbp;d&nbp;的成熟，这导致肿瘤引流淋巴结中癌症新抗原的呈递减少，从而有助于肿瘤逃避免疫。
与成熟&nbp;d&nbp;相比，未成熟d&nbp;是更强大的fxp3&nbp;+调节性t&nbp;细胞(treg)诱导剂。最近有报道称vegf&nbp;通过&nbp;vegfr2-rha-fi1&nbp;通路损害成熟&nbp;d&nbp;的免疫功能和迁移能力。功能失调的循环&nbp;d&nbp;和成熟&nbp;d&nbp;种群的减少与许多癌症中&nbp;vegf&nbp;浓度升高有关，尤其是转移性恶性肿瘤。此外，据报道，vegf可上调骨髓&nbp;d上&nbp;pd-1的表达，这可能会损害&nbp;d介导的&nbp;t细胞启动和增殖。体外研究表明，通过贝伐单抗或索拉非尼抑制&nbp;vegf&nbp;轴，可以恢复在&nbp;vegf&nbp;存在下分化的&nbp;d&nbp;的功能。因此，抗血管生成抑制剂的给药增加了淋巴结中&nbp;t&nbp;细胞启动和激活所必需的功能性&nbp;d。
2抗血管生成治疗促进效应细胞浸润
免疫细胞需要正常和功能性的肿瘤血管网络才能浸润肿瘤。将肿瘤特异性&nbp;t&nbp;细胞有效运输到肿瘤部位并将它们浸润到肿瘤床中是对癌症免疫疗法的反应所必需的。因此，治疗前肿瘤中&nbp;t&nbp;细胞浸润不良通常与对癌症免疫疗法的抵抗相关。“血管生成开关”分别由抗血管生成诱导剂和抑制剂控制，例如&nbp;vegf和血小板反应蛋白-1。实体瘤内的缺氧微环境导致血管生成因子的持续产生；因此，“血管生成开关”不断被激活以满足氧气和营养需求。结果，新产生的血管不成熟和异常，并损害&nbp;t细胞外渗。
t&nbp;细胞排斥的一个潜在解释是内皮细胞分泌的&nbp;t&nbp;细胞趋化因子的下调，例如&nbp;x10&nbp;和&nbp;x11。效应细胞无法穿透实体肿瘤的另一个原因可能是功能失调的肿瘤内皮的粘附分子下调。t细胞浸润依赖于粘附分子，如细胞内粘附分子1&nbp;(ia1)、血管粘附分子1&nbp;(va1)和d34。体内研究表明，vegf损害白细胞-血管壁相互作用;这一机制涉及vegf诱导的肿瘤坏死因子α(tnf-α)介导的内皮上ia1和va1表达的下调。在人类癌症中，内皮细胞d34的表达也被vegf下调。在r和黑色素瘤小鼠模型中，抗血管生成药物治疗通过增加粘附分子ia-1和va-1的表达，促进白细胞-血管壁相互作用，从而增加白细胞浸润。总之，vegf&nbp;诱导的功能失调的肿瘤血管系统会干扰&nbp;t&nbp;细胞的运输和浸润，并且是癌症免疫治疗的关键障碍。
3抗血管生成治疗减少免疫抑制
临床前研究表明，vegf&nbp;通过上调多种免疫检查点分子的产生来促进&nbp;t&nbp;耗竭，包括&nbp;pd-1、-4、g3&nbp;、ti3&nbp;。在其他临床前研究中，据报道&nbp;vegf&nbp;通过抑制&nbp;t&nbp;的增殖和细胞毒性功能来抑制它们的功能。在&nbp;r&nbp;小鼠模型中，抗&nbp;vegf&nbp;治疗逆转了与&nbp;t&nbp;细胞耗竭相关的抑制分子&nbp;pd-1、-4、g3&nbp;和&nbp;ti3&nbp;的表达。在肾细胞癌()小鼠模型中，贝伐单抗单药治疗增加了瘤内&nbp;t&nbp;的数量并上调了肿瘤细胞上&nbp;h&nbp;i&nbp;类分子的表达。
与抑制效应&nbp;t&nbp;细胞发育相反，vegf&nbp;与&nbp;treg&nbp;细胞上的&nbp;vegfr2&nbp;结合会诱导它们的增殖。事实上，在&nbp;r&nbp;患者中，vegf&nbp;与&nbp;vegfr2&nbp;结合与血液中更多的&nbp;treg&nbp;细胞相关，并且靶向&nbp;vegf/vegfr2&nbp;轴减少了外周&nbp;treg&nbp;细胞数量。此外，消除&nbp;vegfr2&nbp;对&nbp;t&nbp;细胞的影响显着抑制了&nbp;treg&nbp;细胞向实体瘤的浸润。
d&nbp;是一种成熟的免疫抑制细胞，vegf促进d的扩增，其机制涉及信号转导和转录激活因子3（tat3）的激活。与这一发现一致，临床前研究表明，贝伐单抗减少了&nbp;&nbp;小鼠模型中&nbp;d&nbp;的数量。在&nbp;&nbp;患者中，新辅助舒尼替尼增加了肿瘤浸润淋巴细胞，这与肿瘤内&nbp;d&nbp;的减少有关。另一项研究报告称，舒尼替尼减少了&nbp;&nbp;小鼠模型中的瘤内&nbp;d&nbp;和&nbp;&nbp;患者中的循环&nbp;d&nbp;。
异常的肿瘤血管会减少血流量，影响治疗药物的输送，使缺氧恶化，并干扰免疫细胞（尤其是d8&nbp;+t&nbp;细胞）向实体瘤的募集。因此，改善肿瘤血管功能，即称为“血管正常化”的事件，有可能增强治疗剂和逆转免疫抑制性te&nbp;的递送和功效。ja&nbp;r&nbp;于&nbp;2001&nbp;年提出了“血管正常化”的概念。从那时起，一系列临床前和临床研究报告称，明智地使用抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化并改善其功能。尽管血管正常化反应减轻了免疫抑制，但对其调节知之甚少。2017年，田等人报道称，ii&nbp;可导致肿瘤血管系统的重塑。在他们的研究中，pd-1&nbp;和&nbp;-4&nbp;阻断剂改善了血管灌注，降低了肿瘤血管密度，并缓解了&nbp;te&nbp;中的缺氧；这些是肿瘤血管正常化的标志。
迄今为止，效应&nbp;t&nbp;细胞在检查点阻断设置中使肿瘤血管系统正常化的确切作用仍然未知。然而，上述研究有力地表明，被ii激活的d4&nbp;+和d8&nbp;+&nbp;t细胞可以产生和分泌ifnγ，后者与周细胞和内皮细胞上的ifnγ受体相互作用，最终使肿瘤血管正常化。血管重塑和免疫刺激之间的这种交织关系为将血管靶向治疗与免疫治疗相结合提供了新的理论基础。
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