测试广告1 血管内皮生长因子a(vegf-a)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。燃字阁 www.ranzige.comvegf-&nbp;a的产生受到转录因子如hif-1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由vegf受体的激活介导的(vegfr-1，vegf-2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达
vegf-a在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。d8+t淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。
然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性t细胞(treg)的发展或诱导t细胞衰竭。不同的研究强调了vegf-a对这种基于t细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。
treg&nbp;通过调节效应&nbp;t&nbp;细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。treg&nbp;的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的&nbp;vegf-a与&nbp;treg&nbp;的积累之间存在相关性，这表明&nbp;vegf-a&nbp;对treg&nbp;的潜在作用。一项荟萃分析还显示，vegf-a表达与肝细胞癌()中的肿瘤内&nbp;treg&nbp;呈正相关。因此，vegf-a&nbp;以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性&nbp;t细胞的诱导和维持有关。
在癌症中，treg&nbp;的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的&nbp;treg&nbp;的扩增或传统的&nbp;d4&nbp;+&nbp;t&nbp;细胞转化为&nbp;treg。未成熟的树突细胞(d)可以在荷瘤啮齿动物中以tgf-β依赖性方式诱导treg&nbp;增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的vegf-a在早期影响造血祖细胞(hp)的发育，导致d&nbp;分化和成熟受损。d&nbp;分化的抑制是由&nbp;vegfr-2&nbp;介导的。在小鼠模型中，&nbp;hp上vegf-a与vegfr-1结合阻断了nf-b活化从而阻断d成熟。在癌症患者中，血浆增加的vegf-a&nbp;水平与外周血中未成熟d&nbp;的存在相关。成熟&nbp;d&nbp;的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(d)的增加有关。d，特别是gr1+d11b+d115+(单核细胞)d也可以通过分泌i-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性treg&nbp;。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依赖的方式参与d的增加。vegf-a激活ja2&nbp;-tat3通路促进d的循环积累。肿瘤中vegfr2+d的积累导致预后不良。因此，vegf-a可以同时作用于d成熟和肿瘤宿主的d。这些产生免疫抑制因子如tgf-b或i-10的髓细胞可能参与了treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中d下降和treg下降之间的相关性，表明d和treg之间存在联系。
最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达&nbp;vegfr-2&nbp;的&nbp;treg&nbp;群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性&nbp;treg&nbp;表达&nbp;vegfr-2，并且&nbp;vegf-a&nbp;以&nbp;vegfr-2&nbp;依赖性方式诱导&nbp;treg&nbp;增殖。在人类中，铃木等人表明&nbp;vegfr-2&nbp;由人&nbp;fxp3hightreg选择性表达，但不在&nbp;fxp3treg&nbp;上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的d45ra-fxp3+d4+treg亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达vegfr-2，在这种情况下，vegf-a增加treg增殖的能力已经被证实。
肿瘤组织中的vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;也与临床结果相关，因为瘤内&nbp;fxp3&nbp;+&nbp;vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;与瘤内&nbp;fxp3&nbp;+&nbp;vegfr2&nbp;-&nbp;treg不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明vegfr-2+&nbp;treg&nbp;可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性treg&nbp;的预后作用仍存在争议。vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;而不是所有的&nbp;treg&nbp;可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对&nbp;vegfr-2&nbp;+&nbp;treg&nbp;而不是所有&nbp;treg&nbp;感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。
正如上文所述，vegf-a可以阻断d成熟，增加d的积累。因此，未成熟d不能有效激活t细胞。d还通过不同的机制高效抑制效应t细胞:&nbp;-精氨酸酶耗尽，n或r产生和d40-d40连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞(ta)表达pd-1，&nbp;pd-1与pd-1结合，抑制tr信号传导，导致t细胞失活。vegf-a有助于ta招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域，通过在巨噬细胞表面表达vegfr-1，发挥趋化作用。然而，vegf-a单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如i-4和i-10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到vegf-a过表达的支持。
vegf-a介导的异常肿瘤血管系统减少了肿瘤的&nbp;t细胞浸润
虽然促血管生成因子驱动的肿瘤血管生成旨在促进肿瘤的血液供应，但诱导的血管网络是不正常的。其特点是血管混乱、不成熟、组织紊乱、灌注不良、渗透性差，部分是由肿瘤分泌的vegf-a异常水平以及tgf-b、pdgf(血小板衍生生长因子)和血管生成素2等因子介导的。在许多人和小鼠实体肿瘤中，肿瘤血管系统的异常结构和功能对d8+t细胞浸润产生屏障
769.祸根